自2018Nature第一次宣传报道乳过酸表达，乳酸这一个“分泌危化物”一跃拥有“藏宝之小原子”，可以说是“几年窗下没人问，一下吧一举成名江湖知”。殊不意，是 三羧酸配置（TCA）之间有机物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有想同的际遇，从开一开使的“另作我用”，到在现在看见其比较重要的生物体学功能键，特殊是在免役国家宏观调控实验邻域。接下来，小易跟大家来详细考虑一下吧衣康酸的“前生”与“今生今世”。

01、衣康酸的出现与壮大

衣康酸的会发现应该起源于到19世记30时期（图1）。开开启最主要的看做一类重要性的有机酸合成图片和煤化工种植配料被熟悉。1840年，美国经济学家Gustav Crasso核对了衣康酸是顺乌头酸热分解的反馈的货物，基本原则新排顺顺乌头酸（aconitate）的因为符号方式，将该货物排序为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的进展真实经历了从首先的重工业利用到进行判定其海洋生物体学效果的转为。直至近十几种年，海洋生物专家们才发现衣康酸存在的于喂乳期甲壳哺乳动物巨噬肿瘤细胞内，另外是种都具有核心免疫细胞系统国家宏观调控效果的产生生成物。201两年，Michelucci宋江因阐明了喂乳期甲壳哺乳动物中衣康酸的海洋生物体镶嵌行业。自那后来，不少实验分析更加注重了衣康酸在免疫细胞系统不良反应、产生和发炎之中根本关键问题的核心功用，实验分析热量维持提高（图2）。

图1：衣康酸(ITA)理论研究时长表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康过酸表达文献资料数据汇总

02、衣康酸在不同于的疾病调查中的选用

作TCA循环系统中的正中间新陈消化吸收物，衣康酸调低新陈消化吸收、天然天然免疫细胞和真菌传染时的互为做用，为进行进行进行医疗天然天然免疫细胞真菌传染性重大症状出示了代换进行进行进行医疗攻略。Lampropoulou等立即证明材料冠状动脉输注DMI可缩减小鼠梗死时的心肌梗塞户型，从始发过了好几篇论文题目，了解了在所有真菌传染性重大症状的植物沙盘模形中会给予ITA或其有机化学表达并衍生物的进行进行进行医疗益处，属于抵抗疫情毒和螨虫传染，以可减轻斑秃、痛风、纤维板化、肾脏冻胚移植、I/R问题、腹型肥胖症、骨骨节炎、周围神经退行性重大症状、败血症、肝癌等(表1-2)。等等实验表示了因为ITA的干涉在与众不同重大症状背景图片下缓和真菌传染和相关联病理报告的普遍发展空间。除外，近几天的实验表示，在小鼠沙盘模形中，IRG1人类基因的低下下降了肉瘤生長并减弱了天然天然免疫细胞进行进行进行医疗的效率。一如既往，等等发掘为在临床医学情况中探索性根据ITA警报的进行进行进行医疗攻略出示了真令人相信的系统理论核心。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸以至于并衍生物在的不同消化道疾病三维模型中的通过长效机制

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸简答在癌症晚期中的角色

03、衣康酸的生态学获得与细胞代谢

衣康酸是TCA循环系统法的里边有机物，由天然抗体力对答基因遗传1（IRG1）商品代码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧行成。哺乳期爬行动物组织，核心是骨髓组织，行成ITA算作天然抗体力反映的是一部份，并借助它来调低感染。在行成ITA的组织中，ITA吸附分泌可借助几步反映开始：一开始ITA应用为衣康酰辅酶a，然而衣康酰辅酶a水合为柚子酰辅酶a，第三柚子酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，差别由虎珀酰辅酶a镶嵌酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和柚子酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也分为柚子酰辅酶a裂解酶）催化氧化。一直以来异丙醇酸能否开启很多分泌途经，涉及TCA循环系统法(图3)，但尚不清理ITA吸附分泌是不是也这会有利于感染期内天然抗体力组织的能力和动物镶嵌诉求。

图3：衣康酸的代谢转化名词解释有些相似物和发展物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在框架上，衣康酸是种含α,β-不饱和状态烯烃的五碳二羧酸，它在框架内似于磷酸烯醇式异丙醇酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等许多分泌物，为其竞争激烈性控制糖分泌具体步骤中的关键酶具备框架地基，为了积极参与血细胞分泌重和程序编写。衣康酸的酯化具象化物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，通常情况下适用在身体外和肚子里模拟训练其菌物边际效应，而且患者享有高的膜渗入性，且与衣康酸菌物学性能相近，4-OI可在胞内变为为衣康酸，这为衣康酸的药业新产品研发具备了更加多可能，也为源于衣康酸的新辽法指明方位了方位。

04、衣康酸的效应靶点和效应共识机制

与大部分数另外的上面排泄物的与众不同，ITA不参入与动能排泄或生物制品自动合成有关的的排泄路经，这是因为它或者关键经济独立于上面排泄激发其性能。之前二十二年的学习找到，乳期生物体内部中形成的ITA看作本身移动数字信号团伙，在结合在一起起来和后果的与众不同靶脂肪酸质的性能来调低天然免疫系统发生反映(图4)。① ITA缓和排泄酶蜜腊酸脱氢酶(SDH)，引致蜜腊酸累积，改进体内部排泄。② ITA举例衍生品物制品进而引发共价脂肪酸质质烷基化。KEAP1 E3泛素连到酶的烷基化缓和KEAP1介导的NRF2溶解并缴活NRF2介导的氧化反映应激反映发生反映。③ ITA缓和TET DNA双加氧酶，加速DNA甲基化，调低染色体描述。④的分泌型ITA看作G脂肪酸质偶联多巴胺受体(GPCR)脂肪酸质OXGR1的焦躁剂，加速Ca2+移动数字信号环路。知晓ITA结合在一起起来对此类脂肪酸质质的调低，往往对ITA在天然免疫系统调低中的性能，还有就是对其自身的诊治软件都要关键必要性。

图4：衣康酸的能力靶点和能力新机制

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是凭借迈克尔增益现象（Michael addition reaction）烷基化掩盖对应血清质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA举例产生物的目的靶点和目的新机制

05、特别论文资料安利

论文资料一

用英语文章标题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

繁体中文标题格式：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

设计方式：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋清上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

资料二

英文怎么说题头：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文字幕题头：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

科研玩法：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

专著三

英文音标一级标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

简体中文版头：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

探究主要内容：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱个人心得体会

衣康酸都是直被看作是首要的热产品的，近些载以来来调查得知衣康酸可在母乳喂养节肢动物里面自动合成，是三羧酸巡环的首要诞生物，兼有免疫细胞系统宏观调节作用催化渗透性的内源消化吸收物小分子式，故而遭受关注度。衣康酸也不呈现供大于求点状态二元酸，有的不呈现供大于求点状态双键、羧基和羟基为其带动了可爱化学式经营性质，机构中的亲电性α,β-不呈现供大于求点状态羧酸机构对淀粉酶酶质上的催化渗透性半胱氨酸残基确定烷基化绘制（迈克尔暴击伤害症状），这种翻譯后绘制被称之为“衣康酸绘制（itaconation）”，从而直接影响淀粉酶酶质实用功能，宏观调节作用免疫细胞系统回话和消化吸收路径，为各种消化道疾病类药物生产制造给出新思绪。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医药学千万酶联免疫法靶向疗法治疗基础分解组(QMT1000)和养分基础分解靶向疗法治疗基础分解组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向疗法或然参考值检查测量。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康硝化作用修饰语组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

符合论文

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145