去势抵挡性前某腺癌（CRPC）是前某腺癌进行的终末时候，其主要win7驱动影响因素为雄缴素蛋白激酶（AR）数据信息径路再激发。AR数据信息压药品（如恩杂鲁胺）虽能目前压制CRPC进行，但耐药性率高，不谏为临床研究调理的核心思想困惑。

2025年10月23日，华中一本大学时/山大齐鲁/福建一本大学时合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

研究探讨但是

01.几组学分享重设ZDHHC2为重要的细胞因子

蛋白质组、脂质组、棕榈酰化遮盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有助于、CRPC细胞核在恩杂鲁胺进行治疗后的自愈

02.ZDHHC2的转录宏观调控

依据ChIP-Atlas发现FOXA1、AR等很有可能控制ZDHHC2，ChIP-seq表现FOXA1在ZDHHC2起动子的占得率有明显身高，而AR无不同之处（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均有明显下降ZDHHC2的mRNA及蛋清技术（图2E-H），过把你想表达出来FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需整合TET2性能控制ZDHHC2，且TET2功效不依赖关系其酶活（图2K-L）；且发现FOXA1/CXXC5/TET2黏结物依据不断增强ZDHHC2起动子区H3K27ac技术，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC体细胞中，ZDHHC2什么是基因的转录级别调涨

03.ZDHHC2经过控制铁突然死亡推进抗药

ZDHHC2敲低的C4-2肿瘤神经细胞膜淀粉酶组彰显，铁窒息意外枯死主要驱程分子ACSL4重要上浮（图3C），脂质组彰显脂质分泌错乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1净化处理（ZDHHC2可以抑溶液剂）可重要加剧CRPC肿瘤神经细胞膜的脂质过氧化物能力、MDA分量、脂质ROS，提高肿瘤神经细胞膜存活期（图3H-J）；ZDHHC2过理解可减少上述所说铁窒息意外枯死的指标，达到线粒体态态（图3K-L）；铁窒息意外枯死可以抑溶液剂（Lip-1）可暗削恩杂鲁胺对敏感度CDX沙盘模型的抑瘤感觉，证明怎么写铁窒息意外枯死是恩杂鲁胺效果的主要介导客观因素。

图3 ZDHHC2能够限制脂质过腐蚀物出现和铁意外死亡，增强恩杂鲁胺抗药效

04.ZDHHC2顺利通过USP19促使ACSL4泛素-血清酶体可降解

ZDHHC2仅影向ACSL4淀粉酶含量（不影向mRNA），泛素-淀粉酶酶体调节管控剂（MG132）可逆转转ACSL4分解，而自噬调节管控剂（Baf-A1）出错，验正其调节管控依赖感泛素化分解（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶组选择到4个泛素想关淀粉酶，仅敲低USP19可拉低ACSL4淀粉酶含量（不影向mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4单独相护效果（GSTpull-down/PLA验正），使用调节管控ACSL4的K48位泛素化增加其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前端腺癌团体IC芯片提示ACSL4与USP19淀粉酶含量正想关，与ZDHHC2负想关（图4B-G）。

图4 ZDHHC2实现USP19推进ACSL4的泛素-蛋白酶酶体光降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19立即通过，通过区域内为ZDHHC2的电脑端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT科学试验证明格式书USP19具有内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR建立表示，仅ZDHHC2敲除可更为明显降USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过把你想表达出来可强化其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化球蛋白组及突然变化科学试验证明格式书，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S突然变化体棕榈酰化级别更为明显降（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化暗改其与ACSL4的组合

ZDHHC2过形容可以减少USP19与ACSL4的互不的的作用，TTZ1加工或ZDHHC2敲除则增进该的的作用（图6A-C）；USP19C152S甲基化体与ACSL4构建更强，可同质性增进铁自杀者、升级恩杂鲁胺灵敏性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁自杀者重置，声明书ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特异形（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会降低其与ACSL4的互为用处，以求用控制铁枯死来增强抗药效

07.ZDHHC2促使剂TTZ1的功效与安全可靠性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不要决定ACSL4含量、铁死统计指标及恩杂鲁胺比较渗透性状态（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1比较铭感/耐药肺结核性肺结核细胞系及恩杂鲁胺耐药肺结核性肺结核PDX沙盘模型中，TTZ1可显著性恢复正常ACSL4含量、修改密码铁死、可逆耐药肺结核性肺结核（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺聯合用不决定小鼠控制体重、身体功效（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺除理后提高CRPC细胞系的成活

内容个人总结

本调查采取去势驱散性前例腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性状况，按照多个学具体分析察觉棕榈酰移转酶ZDHHC2是重中之重驱动包系数，造成的恩杂鲁胺抗药性；调查技术团队发掘的ZDHHC2非特异朋友阻止剂TTZ1可在CRPC上皮细胞系和的人从何而来异种迁移（PDX）实体模型中对抗恩杂鲁胺抗药性，验证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服焦虑症CRPC抗药性的常用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中系统异常过表达出来，并克制铁死掉策略图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生态学系统可供给好厂品最热面、系统工作体系最成熟稳定的半胱氨酸装饰全系列表好厂品，涵盖棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、被氧化重置、解离巯基，沉积了丰富的的項目经验总结，助力器一全系列表好文章刊出。做为脂质基础代谢转化率查测邻域的立足者，拜谱生态学系统创建了完整的脂质基础代谢转化率防止解决方法收录:MLT4500临床医学高通骁龙骁龙量靶点药物药物治疗脂质组、PLT5500花草高通骁龙骁龙量靶点药物药物治疗脂质组、靶点药物药物治疗脂质组（2500+）、短链脂质酸、解离脂质酸靶点药物药物治疗基础代谢转化率组和非靶点药物药物治疗脂质组、欢迎图片质询，配合共研!

考虑文献综述

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（借鉴论文文献综述有误，纠正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）