心肌钎维化是广大肾脏的疾病不良的生存率的关键所在方面，当前没有会直接面对成钎维神经元的动画特效治疗方法。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不仅能折射出了心肌植物纤维化的升级版患上体制，还发现了没事款已应用口服药的新妙用，为一项难点引来了超过性缓解计划。

研发但是

01、管理处靶点

SNO-PKM2在心肌仟维化中特女性朋友增高

研究通过S-亚硝基化呈现胆固醇质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达出来于CFs、心肌人体细胞中未监测到，当上重点的研究的对象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，得知NO是装饰来自。这一个发掘首届明确责任SNO-PKM2是心肌玻璃纤维化的特男人装饰蛋白酶，为制度调查重设重点靶点。

图1 SNO-PKM2在心理棉纤维化的过程 中增大

02、呈现位点

Cys49和Cys326是重中之重系统位点

经由液质色谱-结合质谱讲解，正确技术鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO遮盖关键性位点。作用证实提示 ，沉默不语内源性PKM2后，经由传达Cys49/326S双基因突变体（MUT）可可以传导AngII诱导性的SNO-PKM2增高，并调控CFs重置标识物α-SMA传达，且不关系基线情况下下PKM2的四聚化和酶活力。

图2 PKM2的S-亚硝基化进行在Cys49/326位点

03功用反应

SNO-PKM2可抑制PKM2亲水性驱动安装CFs修改密码

组成定量分析凸显Cys49和Cys326坐落PKM2崔化组成域，表达后之间削减PKM2酶几丁质酶，摧毁其高几丁质酶四聚体组成（双基因变异体可康复）。的作用上，SNO-PKM2凭借促使PKM2，诱发糖酵解受阻碍、磷酸戊糖条件启用的神经元代谢重编程序，同一时间使得线粒体耗氧率削减、ROS上升、膜电势顺坏，结果英文带动CFs繁殖及向肌成纤维材料神经元多样性。心衰病患者心肌集体中PK酶几丁质酶特殊高于供体，验正了这一个的作用转变。

图3 SNO-PKM2推动肾脏成仟维神经元向肌成仟维神经元差异性

04、原子策略

GSN根据路径驱动安装线粒体过头裂开

凭借免疫力共积累组合质谱数据分析，淘汰出与PKM2相护效用的凝溶胶核核蛋白（GSN）为核心思想上游分子结构。研究确认，AngII有利于促进后，PKM2与GSN组合削弱，GSN与动力机相关联核核蛋白1（DRP1）组合减弱。考核机制上，SNO-PKM2凭借消减PKM2四聚化，挥发GSN，有利于促进DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体运输，吸引线粒体过重分化，进而更改密码CFs。敲低GSN或抑止CaMKII可阻挡该历程，不可逆转弹性纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶球蛋白依赖于性原则介导DRP1的线粒体转位

5、体中核实

PKM2敲除越来越重人造纤维化，突变的体可救救我

建设CFs特男人PKM2要求性敲除（cKO）小鼠，TAC技剖宫产后发掘：cKO小鼠灵魂收敛/舒张系统恶变（EF、FS拉低，E/E’增高），心肌肥大、胶原积聚特殊增强，证明CFs中PKM2丢失减弱纤维材料化。向cKO小鼠转染SNO防御型PKM2双基因变异体后，所诉方面的问题表型均特殊倒转，而转染野外型PKM2没有此实际效果，同時心肌组识中SNO-PKM2层次、线粒体分列能力医治正常值。

图5 SNO-PKM2可引诱TAC小鼠情况左心肥大和左心仟维化

06、进行治疗发展空间

mitapivat的用药量依靠性化解仟维化

身体之外科学试验凸显，mitapivat服用量依懒性增大PKM2活力性，大大减少钎维化标志牌物表达方法；内部科学试验中，TAC小鼠给与mitapivat（10/50mg/kg，没日多次）后，心系统、心肌肥大及钎维化均不错有效改善（P<0.0001），高服用量能让EF、FS近乎正常人标准。不仅，mitapivat具有疗法（TAC后即时给药）和疗法（TAC后2周给药）影响，且无明显的肝肺肾副影响。

图6 mitapivat预整理得到缓解了TAC诱导型的心肌人造纤维化和心血器官衰竭

原创文章工作小结

本科学科研首度阐释“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌玻纤化”的完整详细管理机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应体现，依据阻止其特异性与四聚化、要素GSN互相帮助，控制DRP1介导的线粒体过于裂开，最中更改密码码CFs。PKM2更改密码码剂（特别的是mitapivat）可恰恰能阻隔本病理环路，有效的得到缓解玻纤化。mitapivat已适用药学适用，安会性确立，现已迅速推进项目建设至心肌玻纤化药学科学科研，为这一种缺少靶向疗法诊疗的常见疾病展示新思路。

拜谱工作小结

该科研内容中第一次阐述SNO-PKM2（Cys49/326位点）进行GSN-DRP1信号径路驱动器线粒体太过裂开，结果修改密码心肌成合成纤维板棉细胞核吸引心肌合成纤维板棉化；FDA将建药剂mitapivat可进行修改密码PKM2恰恰能阻隔该信号径路，为心肌合成纤维板棉化可以提供新开展措施。

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参考选取文献综述

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.